Иммуномодулирующий пептид для противодействия солнечному излучению.

Том 13 научных отчетов, номер статьи: 11702 (2023) Цитировать эту статью

431 Доступов

1 Альтметрика

Подробности о метриках

Ультрафиолетовое излучение (УФИ) вызывает иммуносупрессию и повреждение ДНК, что способствует росту глобальной заболеваемости раком кожи, включая меланому. Эксцизионная репарация нуклеотидов, которая активируется при повреждении ДНК, вызванном УФР, связана с экспрессией интерлейкина-12 (IL-12), который ограничивает иммуносупрессию и усиливает процесс репарации ДНК. Здесь мы сообщаем об иммуномодулирующем пептиде, обозначенном IK14800, который не только вызывает секрецию IL-12, интерлейкина-2 (IL-2) и гамма-интерферона (IFN-γ), но также уменьшает повреждение ДНК в коже после воздействия УФ-излучения. . В сочетании с оживлением истощенных CD4+ Т-клеток, ингибированием высвобождения MMP-1, индуцированного УФР, и подавлением метастазов меланомы B16F10, IK14800 дает возможность получить дальнейшее понимание механизмов, лежащих в основе развития и прогрессирования рака кожи.

Иммуносупрессия связана с воздействием ультрафиолетового излучения (УФИ)1,2,3, старением4 и проявляется в микроокружении опухоли (ТМО) как истощение Т-клеток5. Повреждение ДНК и иммуносупрессия, вызванные УФР, признаны основными факторами риска развития рака кератиноцитов и меланомы6,7. Спектры UVA8 и UVB4 вызывают повреждение ДНК, связанное с иммуносупрессией9,10. Рак кожи также демонстрирует повышенную экспрессию члена киназы семейства Src, c-Src11. Примечательно, что активация c-Src при воздействии УФ-излучения хорошо известна12,13,14, и ранее мы сообщали, что 10-мерный пептид RSKAKNPLYR, связанный с гидрофобным сигнальным пептидом, ингибирует активность c-Src и пролиферацию раковых клеток in vitro15. .

Воздействие УФР приводит к образованию циклобутанпиримидиновых димеров (CPD) и окислительному повреждению ДНК в форме 8-оксо-7,8-дигидро-2'-дезоксигуанозина (8-OHdG), которое можно предотвратить с помощью гормона витамина D. , 1,25 Дигидроксивитамин D3 и родственные соединения16. Более того, если клетка настолько сильно повреждена УФ-излучением, что не может удалить повреждения ДНК, индуцируется апоптоз, который уничтожает эту клетку, и апоптозные кератиноциты (клетки солнечного ожога) часто обнаруживаются в эпидермисе, подвергшемся воздействию УФ-излучения17. Хотя CPD являются субстратами эксцизионной репарации нуклеотидов (NER), 8-OHdG подлежит эксцизионной репарации оснований, а не NER, и недавние данные свидетельствуют о том, что NER, который уменьшает повреждение ДНК, опосредованное УФ-излучением, может быть усилен в присутствии интерлейкина-12 ( IL-12), который обеспечивает связь между репарацией ДНК и предотвращением иммуносупрессии, вызванной УФР17,18,19,20. Кроме того, не существует существенного влияния IL-12 на транскрипцию белков, связанных с апоптозом21, а поскольку апоптоз, индуцированный УФ-излучением, является результатом повреждения ДНК17, было высказано предположение, что IL-12-опосредованное ингибирование апоптоза может быть косвенным эффектом путь репарации ДНК21. Эта гипотеза подтверждается данными о том, что апоптоз снижается в коже мышей дикого типа, подвергшихся воздействию УФ-излучения, но не у мышей, у которых отсутствует ген пигментной ксеродерма, т.е. XPA, участвующий в NER17. Однако IL-12 сам по себе не является белком репарации ДНК в пути NER, индуцируемом УФ-излучением. Скорее, оказывается, что белки, чувствительные к повреждению ДНК, связываются с участками повреждения ДНК, привлекая к этому месту механизмы восстановления, и что нарушение регуляции этого пути участвует в канцерогенезе22.

Дефицит цитокинов Th1 при воздействии УФВ23 также наблюдается в иммунных профилях сывороток пациентов с меланомой, которые демонстрируют заметное снижение уровней IFN-γ и IL-224,25. IL-12 состоит из двух субъединиц, p35 и p40, которые должны совместно экспрессироваться в одной клетке, чтобы секретировать биоактивный IL-12p7026. Цитокин экспрессируется в дендритных клетках (ДК), включая клетки Лангерганса (ЛК) в коже, кератиноцитах27, а также обнаруживается в Т-клетках28,29. Примечательно, что воздействие УФ-излучения на кожу приводит к истощению эпидермальных LC30, что потенциально может привести к снижению уровня IL-12 в тканях. Продукция IL-12 зрелыми ДК регулирует выработку IFN-y провоспалительными Th1-дифференцированными Т-клетками31, а IL-12 может синергизировать либо с IL-2, либо с IL-18, способствуя выработке IFN-γ, который действует на антигенпрезентирующие клетки. (APC) для увеличения секреции IL-12 в петле положительной обратной связи32. Следовательно, в мышиных моделях IL-12 противодействует иммуносупрессии, вызванной UVB33,34. Однако УФ-В подавляет выработку IFN-γ35,36 в сочетании с увеличением иммуносупрессивных CD4+ T-регуляторных (Treg) клеток37, а у мышей с дефицитом IL-12 наблюдается усиленный фотоканцерогенез38. Эти наблюдения согласуются с сообщениями о противоопухолевых эффектах IL-12 на доклинических моделях рака, таких как мышиная меланома B16 и у пациентов с меланомой26,39.